Pedro de Mendoza, por su parte, concretó la primera fundación de Buenos Aires en la margen derecha del Río de la Plata. Poco tiempo después Juan de Salazar y Gonzalo de Mendoza fundaban Asunción que se convertiría en el centro motor de la conquista de la cuenca rioplatense y Pedro de Valdivia fundaba Santiago. Todo esto contribuiría a sentar el primer imperio global de la Historia bajo el reinado de su sucesor, Felipe II, donde se decía que «no se ponía el sol».
     La mayoría de expediciones fueron empresas privadas, realizadas con el permiso de Carlos V, pero declarando siempre la soberanía de la Corona española sobre todos los territorios conquistados, si bien estos se consideraron desde 1492 parte de la Corona de Castilla, al haber impulsado ese reino las primeras expediciones de exploración y conquista de las Indias y la Tierra Firme, término que engloba a las islas del Caribe y a toda Sudamérica.
    Aprovechando la Guerra de las Comunidades de Castilla con una parcial desmilitarización del Reino de Navarra se produjo la tercera contraofensiva de los navarros para recuperar el reino en 1521. En esta ocasión, Enrique II de Navarra con apoyo del rey francés Francisco I, y con una sublevación casi unánime de los habitantes de Navarra, que consiguió la recuperación en poco tiempo. Posteriormente los errores estratégicos del general francés André de Foix y la recomposición rápida del ejército español llevó a que tras una cruenta Batalla de Noáin fuera controlado de nuevo por parte de las tropas de Carlos I. Aun así se mantuvieron focos de resistencia en la zona del Baztán-Bidasoa produciéndose históricos enfrentamientos y asedios como en el Castillo de Maya, en la batalla del monte Aldabe o en el Asedio de la fortaleza de Fuenterrabía. Finalmente la vía diplomática, concediendo una amplia amnistía, y la renuncia de la Baja Navarra, que no llegó a controlar militarmente, llevó a conseguir el control de la Alta Navarra por el Emperador.
     Entre 1508 y 1523 los Papas debieron conceder prerrogativas a los reyes de España o de la Monarquía Hispánica; pero ya en 1516 se habían concedido privilegios semejantes al rey de Francia (por el Papa León X) y antes aún al rey de Portugal (por la bula "Dudum cupientes" del Papa Julio II, en 1506). Ahora bien, estas prerrogativas «se extendían solo a obispados y beneficios consistoriales». Más tarde, los monarcas lograron el ejercicio de todas o la mayoría de facultades atribuidas a la Iglesia en el gobierno de los fieles, convirtiéndose, de hecho y de derecho, en la máxima autoridad eclesiástica en los territorios bajo su dominio (lo que se denominaba "Patronato regio strictu sensu"). Las disposiciones emanadas del Papa, de la Nunciatura apostólica y de los Concilios debían obtener el Pase Regio (regium exequator) antes de ser publicados en España y sus dominios. Si eran perjudiciales para el Estado se aplicaba el derecho de retención y se impedía su difusión. Posteriormente Carlos V sumó a lo anterior el cargo de Patriarca de Indias, obteniendo el control de toda la labor evangelizadora.
     Tras el fallecimiento de su abuelo el emperador Maximiliano I en Enero de 1519, reunió en su persona los territorios procedentes de la cuádruple herencia de sus abuelos: habsburguesa (Maximiliano I), borgoñona (María de Borgoña), aragonesa (Fernando el Católico) y castellana (Isabel la Católica), aunque pocos años después renunció en su hermano Fernando los territorios de Austria.
    Fue elegido Rey de Romanos en Octubre de ese año, en competencia con el rey de Francia Francisco I, lo que supuso un gasto enorme al que hizo frente buscando dinero en Castilla y en banqueros alemanes, como Jacobo Fugger. Fue a Alemania para ser coronado estando ausente de España hasta 1522. El 23 de Octubre de 1520 fue coronado rey de Romanos en Aquisgrán y tres días después fue reconocido emperador electo.
    El ideal del Emperador fue el ideal humanista de la Universitas Christiana, la supremacía de la autoridad imperial sobre todos los reyes de la Cristiandad, y la defensa de la cristiandad. Esta concepción imperial fue obra de mentes españolas como Pedro Ruiz de la Mota, Hugo de Moncada o Alfonso de Valdés. Frente a estos ideales universalistas mostraron su desacuerdo el rey francés Francisco I y el Papa. De ahí que estuviera constantemente en lucha con ambos durante su imperio.

     En 1516, el príncipe Selim de Argel pidió ayuda al corsario Baba Aruj, más conocido como Barbarroja, para deshacerse del sometimiento de Castilla. Aruj acudió en calidad de amigo, pero tras atacar Argel y expulsar a los españoles de la ciudad, mató a Selim y se autonombró rey. El cardenal Cisneros, regente de Castilla hasta la llegada de Carlos al reino, envió a una tropa de 8.000 hombres al mando de Diego de Vera para reconquistar la ciudad, pero su falta de instrucción militar provocó que fueran derrotados.
     En 1517 Aruj se apoderó de Tremecén, ciudad tributaria del gobernador español de Orán, el marqués de Comares Diego Fernández de Córdoba. Al año siguiente, éste derrotó y mató al corsario y su hermano Jeireddín se proclamó rey de Argel. Tras enterarse de la noticia, Carlos decidió reconquistar inmediatamente la ciudad, enviando a Hugo de Moncada al mando de una expedición formada por 7.500 soldados. El consejo de guerra celebrado el 17 de Agosto decidió esperar la ayuda ofrecida por el rey de Tremecén, pero una fuerte tempestad asoló la flota española siete días después y Hugo de Moncada se vio obligado a retirarse.
      De esta manera, con la ayuda de los príncipes alemanes protestantes y de buena parte de la nobleza castellana, Carlos acudió en 1532 en ayuda de su hermano Fernando de Habsburgo para defender Viena del ataque de Solimán, pero Francisco I de Francia, quien temía que el emperador derrotara a los turcos y así se centrara en la guerra contra él, aconsejó al sultán que no atacara al ejército imperial y éste acabó retirando sin ofrecer apenas batalla.
     Ese mismo año Jeireddín Barbarroja logró expulsar a los españoles del Peñón de Argel y en 1533 se alió con Solimán, quien le nombró almirante de flota. Al año siguiente el corsario tomó Túnez y, ante esta situación, Carlos organizó dos operaciones de diferente fortuna. La primera fue la conocida como la Jornada de Túnez, en 1535, por la que se le arrebató Túnez a Barbarroja y la segunda, la Jornada de Argel, en 1541, que fracasó debido al mal tiempo.



    Sostuvo cuatro guerras con Francisco I de Francia, que también aspiraba a la corona imperial, y al que Carlos exigía la devolución de Borgoña.
    - En la primera guerra (1521–1526), Francia, se apoderó del Milanesado y ayudó a Enrique II a recuperar el Reino de Navarra, tras su conquista en 1512. Sin embargo el monarca francés fue derrotado y hecho prisionero, junto al monarca navarro, en la batalla de Pavía (1525). Francisco fue llevado a Madrid en donde firmó el Tratado de Madrid (1526), por el cual no volvería a ocupar ni el Milanesado ni apoyaría al rey de Navarra (pacto que renunció meses después por firmarlo bajo coacción) y entregaría Borgoña a Carlos, además de renunciar a Flandes e Italia.
    - En la segunda guerra (1526–1529) las tropas imperiales asaltaron y saquearon Roma (Saco de Roma), obligando al papa Clemente VII, aliado de Francisco I —tras la Liga de Cognac—, a refugiarse en el castillo de Sant´Angelo. Mediante la Paz de Cambrai, España renunció a Borgoña a cambio de que Francisco I renunciara a Italia, Flandes y el Artois, además de entregar la ciudad de Tournay. Coronado por el papa como emperador del Sacro Imperio Romano (1530), Carlos I continuó sus luchas contra Francia.

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