A finales de 1553 se anunció la boda de Felipe con su tía segunda María I de Inglaterra. Pero el problema era que Felipe era únicamente príncipe y duque, y era impensable el matrimonio de la reina con alguien de rango inferior. La solución de Carlos I fue renunciar al Reino de Nápoles en favor de su hijo. El 24 de julio de 1554 Juan de Figueroa, enviado especial de Carlos I y Regente de Nápoles, llegó a Inglaterra con la investidura formal de Felipe como Rey de Nápoles y Duque de Milán. Al día siguiente se celebraron los esponsales.
     El 25 de julio de 1554 Felipe se casó con la reina María I de Inglaterra. Al final de la ceremonia fueron proclamados: "Felipe y María, por la gracia de Dios, Rey y Reina de Inglaterra, Francia, Nápoles, Jerusalén, Irlanda, Defensores de la Fe, Príncipes de España y Sicilia, Archiduques de Austria, Duques de Milán, Borgoña y Brabante, Condes de Habsburgo, Flandes y el Tirol, en el primero y segundo año de su reinado".
      Las cláusulas matrimoniales eran muy rígidas (equiparables a las de los Reyes Católicos) para garantizar la total independencia del Reino de Inglaterra. Felipe tenía que respetar las leyes y los derechos y privilegios del pueblo inglés. España no podía pedir a Inglaterra ayuda bélica o económica. Además, se pedía expresamente que se intentara mantener la paz con Francia. Si el matrimonio tenía un hijo, se convertiría en heredero de Inglaterra, los Países Bajos y Borgoña. Si María muriese siendo el heredero menor de edad, la educación correría a cargo de los ingleses. Si Felipe moría, María recibiría una pensión de 60.000 libras al año, pero si fuera María la primera en morir, Felipe debía abandonar Inglaterra renunciando a todos sus derechos sobre el trono.
     Felipe actuó conforme a lo estipulado en el contrato matrimonial y no se entrometió en el gobierno de su esposa. Durante gran parte de su reinado estuvo ausente, especialmente a partir de 1556 cuando su padre abdicó en él la Corona de España. El 17 de noviembre de 1558 María murió sin descendencia, dejando Felipe de ser Rey de Inglaterra.
     En 1555 Carlos I, anciano y cansado, decidió renunciar a más territorios en favor de su hijo Felipe. El 22 de octubre del mismo año, Carlos abdicó en Bruselas como Soberano Gran Maestre de la Orden del Toisón de Oro. Tres días después, en una grandiosa y ostentosa ceremonia ante decenas de invitados, se produjo la abdicación como Soberano de la Países Bajos. La renuncia al Condado de Borgoña tuvo lugar el 10 de Junio de 1556.

     Carlos pensó que España defendiese desde esos territorios al Sacro Imperio Romano Germánico, más débil que Francia. A diferencia de Castilla, Aragón, Nápoles y Sicilia, los Países Bajos no eran parte de la herencia de los Reyes Católicos, y veían al monarca como un rey extranjero y lejano.
     Los estados del norte pronto se convirtieron en un gran campo de batalla, ayudados por Francia e Inglaterra, que explotaron la situación de rebelión constante de Flandes para debilitar a la Corona Hispánica.
     El 16 de Enero de 1556, Carlos I en sus habitaciones privadas y sin ninguna ceremonia, cedió a Felipe la Corona de los Reinos Hispánicos, Sicilia y las Indias. Felipe ya desempeñaba funciones de gobierno desde 1544, después de que Carlos I escribiera en 1543, a su regreso a España, las Instrucciones de Palamós, que preparaban a Felipe para la regencia de los reinos peninsulares hasta 1550 cuando éste aún tenía dieciséis años



      Aunque durante su juventud vivió 12 años fuera de España en Suiza, Inglaterra, Flandes, Portugal, etc., .. una vez convertido en Rey de España fijó su residencia en Madrid y potenció el papel de esta ciudad como capital de todos sus reinos.
    En el año 1550 se hizo finalmente público el nombramiento de Felipe y el 10 de Febrero de aquel mismo año, Ferrante Gonzaga -a la sazón- gobernador de Milán, le prestó juramento de fidelidad en su nombre y en el de la ciudad.